Por qué la metástasis ya no parece invencible

Imagen: Escáner en la sección de medicina nuclear del hospital Provincial de Castellón. ANGEL SANCHEZ. Autor: DANIEL MEDIAVILLA. Hace 15 años, era un problema que la ciencia apenas se atrevía a afrontar. En los últimos años, se vislumbra la posibilidad de convertirla en algo crónico, pero no letal. Todos los años, millones de personas sienten que los avances contra el cáncer son demasiado lentos y esperan la noticia del triunfo definitivo sobre la enfermedad.

La realidad es que el progreso de la investigación es continuo y cada vez más rápido, pero el final no se anunciará como cuando acaba una guerra. Los éxitos son normalmente paulatinos, en ocasiones espectaculares contra algunos tipos de tumor, pero muchas veces la aspiración más razonable es conseguir que la enfermedad se mantenga controlada, como ahora sucede con el VIH, aunque no desaparezca. El gran enemigo en esta guerra no son los tumores principales, que ya matan a pocos pacientes. Más del 90% de las muertes por cáncer las provoca la metástasis, la fase de la dolencia en la que células del tumor principal viajan a otros órganos para colonizarlos y destruir el organismo. Hasta hace poco más de 15 años ese enemigo parecía tan formidable que ni siquiera se le confrontaba. Pioneros como Joan Massagué decidieron comenzar a hacerlo.

En ratones se ha observado que el consumo de grasas facilita la proliferación de las metástasis11 tumores 2

En los últimos 15 años se ha averiguado que el cáncer y en particular la metástasis son incluso más complejos de lo que se pensaba. Cuenta Salvador Aznar Benitah, jefe del Laboratorio de Células Madre y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), que cuando comenzó a estudiar “se pensaba que todas las células tumorales eran iguales”. Hoy, se sabe que los tumores son tremendamente heterogéneos, y tomar dos biopsias separadas por milímetros de un mismo tumor puede suponer encontrar células muy diferentes. Las diferencias entre tipos de cáncer también pueden ser importantes. “Hay tumores como el melanoma en el que la metástasis se puede producir a partir de tumores de poco más de un milímetro de grosor y otros tumores que pueden tener centímetros y ser aún benignos”, añade Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid.

Si los tumores ya son complejos, las células que son capaces de viajar a otros órganos lo son aún más. Tienen la habilidad de abandonar su entorno, introducirse en la circulación sanguínea y sobrevivir en un ambiente donde no hay nada a lo que aferrarse. Y después deben colonizar un territorio distinto del que las vio nacer. “Las células metastásicas vienen de un tumor primario, han sobrevivido a varias barreras y tienen más tiempo de evolución. Eso significa que han podido acumular más alteraciones. Por eso, es muy poco probable que encontremos un solo fármaco que inhiba todas esas células tan heterogéneas. Puedes diseñar un fármaco que elimine muchas, pero todas es muy difícil”, apunta Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. Esto hace que, aunque algunos medicamentos hagan recular a la metástasis momentáneamente, las células supervivientes puedan producir tiempo después una recaída. Muchos medicamentos, además, están diseñados para atacar a las células que están activas o proliferando y algunas de las metastásicas sobreviven al ataque farmacológico en estado durmiente. Tiempo después, cuando ya parecía que la proliferación de células malignas estaba controlada, se reactivan y vuelven a poner en peligro la vida del paciente.

Por estos motivos, al menos de momento, es imposible hablar de un tratamiento único para la metástasis, porque casi siempre, incluso dentro de los mismos tipos de tumor, se suelen necesitar varios. “Cuando se usa, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa, que detiene la proliferación de las células, sabemos que al cabo de un tiempo aparecerá una resistencia. Hay tipos de cáncer de pulmón en los que hay cuatro líneas de tratamiento que se dan de manera consecutiva y así se va cronificando el cáncer”, explica Valiente. “A mí me gustaría que se tomase una pastilla y el cáncer desapareciese, pero por ahora, a lo que podemos aspirar es a cronificar la enfermedad, como se ha hecho con el sida. Alguien puede tener VIH y vivir bien”, concluye.

La heterogeneidad de los tumores hace casi imposible combatirlos con un solo tratamiento

Otro de los aspectos en los que se trabaja para intentar aplacar la metástasis es el ambiente del tumor donde se produce la colonización del nuevo órgano. “Hay una serie de factores que el tumor está secretando para lograr influir y hacerse con el entorno. El sistema inmune en principio ataca al tumor, pero a partir de cierto momento lo favorece. Nosotros analizamos las interacciones entre el tumor y lo que le rodea para después cortar esa comunicación”, afirma Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO. Su enfoque podría proporcionar más opciones que añadir a las combinaciones de fármacos necesarias para frenar la metástasis. “En el futuro, trataremos de encontrar combinaciones de terapias que no solo ataquen el tumor sino también el microambiente”, pronostica.

Para combatir a un enemigo tan complejo, los investigadores han dividido el problema para hacerlo asumible, identificando el origen de las capacidades excepcionales de las células metastásicas para después desactivarlas. La semana pasada, Joan Massagué presentó un artículo en la revista Nature Cancer en el que explicaba cómo en los tumores de colon las células metastásicas emplean de manera perversa un mecanismo que las células sanas utilizan para reparar daños. “Estas células que regeneran el colon son muy resistentes. Las células metastásicas tienen muchas de sus características, pero funcionan de una manera anárquica y proliferan sin control”, indica Aznar. Para realizar su trabajo, las células sanas producen una molécula conocida como L1CAM, que les permite adherirse a las células y cerrar las heridas. En el caso de las células malignas esa molécula es igual de importante y bloquearla con un fármaco impide que prosperen. Como dijo el propio Massagué, este sería un tratamiento más para seguir haciendo mella en la metástasis.

Los laboratorios que se dedican al estudio de la metástasis se han multiplicado en la última década

Dentro de la panoplia para atacar al cáncer también se están viendo los efectos beneficiosos o perjudiciales de algunos tipos de dieta. Aznar, que también es investigador ICREA, ha realizado trabajos en los que ha identificado una proteína, la CD36, que absorbe grasas y es determinante para que las células tumorales se vuelvan metastásicas. El equipo del IRB observó que si se bloquea esa proteína, se reducen las metástasis y que los ratones que tienen una dieta rica en grasa padecen metástasis más agresivas. “Es fascinante cómo afecta la dieta al desarrollo del cáncer, pero también la complejidad que conlleva. Si comparamos nuestras dietas, viviendo en el mismo país, seguramente sean muy diferentes. Intentar cambiar la dieta a nivel poblacional es muy difícil. Tengamos en cuenta que todavía se vende tabaco”, apunta Aznar. La aspiración del investigador es comprender a nivel molecular el efecto de las dietas para crear terapias “que afecten al metabolismo específico de las células metastásicas sin tener que homogeneizar la dieta de toda la población”.

El hallazgo de Massagué sobre el uso perverso de capacidades de las células normales es una de las características que hacen del cáncer un enemigo tan difícil de derrotar. Ángela Nieto, investigadora del Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC-UMH), ha observado por ejemplo que las proteínas que dotan a las células de su capacidad de movimiento, necesario para el desarrollo embrionario, se apagan cuando finaliza ese proceso. Sin embargo, esa capacidad puede reaparecer más adelante entre las células de un tumor primario que podrán viajar así hasta nuevos órganos que colonizar. Luchar contra la metástasis es hacerlo contra un enemigo interior muy difícil de diferenciar de nosotros mismos.

LA IMPORTANCIA DE LOS MODELOS ANIMALES
Los ratones son los animales esenciales para la investigación básica que ayuda a comprender cómo actúa el cáncer. Sin embargo, según explica Manuel Valiente, del CNIO, no siempre son tan eficientes como desearían los científicos. “Nosotros tenemos modelos que desarrollan metástasis espontáneas y pueden desarrollar unas pocas a lo largo de meses, pero toma mucho tiempo que generen las suficientes”, explica. Otros modelos que lo hiciesen más rápido, permitirían avanzar en la investigación con mayor celeridad.

También en el CNIO, Marisol Soengas emplea un modelo desarrollado en este centro que permite ver sin operaciones quirúrgicas ni intervenciones similares cómo actúa el melanoma en todo el organismo, desde antes incluso de que ocurran las metástasis. El modelo de melanoma, bautizado como MetAlert, realiza modificaciones genéticas en los ratones para que emitan luz cuando se produce el cáncer se activa en los vasos linfáticos, un paso que indica que el tumor va a diseminarse por el organismo.

La información proporcionada por MetAlert orienta a los investigadores en la búsqueda de genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas más tempranas. También hace posible estudiar las recaídas después de una cirugía, o la respuesta a determinados fármacos. Hasta ahora, las técnicas disponibles para estudiar animales vivos requieren sondas o marcadores que han de inyectarse en el entorno tumoral, o se basan en la detección de células tumorales una vez que ya se ha producido la metástasis.

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